As ilhas de São Tomé e Príncipe eram desabitadas até 1470-1471,
quando foram descobertas pelos navegadores portugueses João de Santarém e Pedro
Escobar.
A Ilha de São Tomé foi descoberta em 21 de dezembro de 1470. A Ilha do Príncipe, em 17 de janeiro de 1471.
O colonização começou no final do século 15, liderada por Álvaro Caminha, que introduziu engenhos de açúcar. A localização estratégica das ilhas as transformaram em importantes portos para os portugueses, nos séculos seguintes.
Em 1533, foi criada a Diocese de São Tomé e Príncipe, como sufragânea da Arquidiocese do Funchal. A Diocese foi instalada no ano seguinte. O primeiro bispo foi Diego de Ortiz de Vilhegas.
Em 1567, São Tomé foi saqueada por corsários franceses.
No final do século 16, houve levantes dos escravos, provocando instabilidade na Ilha de São Tomé, ocasião em que muitos colonos foram para o Brasil.
Em 1599, os holandeses atacaram São Tomé e Ano Bom. Em 1641, os holandeses ocuparam São Tomé, mas portugueses recuperaram a Ilha em 1644.
Em 1709, corsários franceses ocuparam a Cidade de São Tomé por quase um mês.
Em 1753, a capital foi transferida para Santo António, na Ilha do Príncipe. A capital retornou para São Tomé em 1852.
Em 1756, o engenheiro baiano José Antonio Caldas foi transferido de Salvador para a Ilha do Príncipe. Caldas fez projetos para edifícios, como o da nova Sé, e plantas da região. A sede da Diocese, entretanto, continuou em São Tomé.
Em 1778, Portugal cedeu, para os espanhóis, as ilhas de Fernando Pó (Bioko) e Ano Bom, atualmente parte da Guiné Equatorial.
A escravatura foi abolida, em 1876, mas o trabalho escravo continuou por meio de contratos abusivos que perdurou por várias décadas.
No início do século 20, São Tomé e Príncipe foi, por alguns anos, o maior produtor mundial de cacau, mas a produção caiu bastante após a Segunda Guerra Mundial.
Em 1919, o astrofísico britânico Arthur Stanley Eddington, numa tentativa de comprovar a Teoria da Relatividade Geral de Einstein, partiu para a Ilha do Príncipe para fotografar uma eclipse solar, em 29 de maio.
Em 1953, tentativas do governo português de obrigar os são-tomenses a trabalharem em condições precárias nas plantações e obras públicas, resultaram no Massacre de Batepá, em 3 de fevereiro, em São Tomé, com centenas de mortos.
Em 1960, surgiu no País um movimento de independência organizado, no exílio, pelo Comitê pela Libertação de São Tomé e Príncipe. Em 1972, o nome foi mudado para Movimento de Libertação de São Tomé e Príncipe (MLSTP). Após a Revolução dos Cravos, em 1974, o novo governo português negociou a independências das colônias africanas. Em 12 de julho de 1975, o País conquistou sua independência. O MLSTP assumiu o governo como partido único.
Em 1990, uma nova constituição estabeleceu um regime republicano multipartidário, com eleições diretas para presidente. Em 1991, as primeiras eleições multipartidárias foram realizadas.
Nos anos 1990, grandes reservas de petróleo foram descobertas no Golfo da Guiné, próximas a S. Tomé e Príncipe. Desde então, os Estados Unidos demonstraram interesses econômicos no País. Tentaram instalar uma base militar nas ilhas, mas os líderes são-tomenses não concordaram.
